打通血路!破解癌細胞詭計!
導正腫瘤微環境 增強癌症免疫療法

癌症已連續39年蟬聯國人10大死因之首,持續對國人生命健康構成莫大威脅,但近年因免疫療法的出現,讓癌症治療出現一道曙光。然而,癌細胞誘發周邊環境產生慢性發炎反應、雜亂增生的血管與極化的巨噬細胞抑制了免疫反應,讓癌細胞逃避免疫細胞監控,使免疫檢查點抑制劑對實體腫瘤的有效反應率只有20~30%,因此調控腫瘤微環境就是成功治療的關鍵。

國衛院癌症研究所李岳倫研究員之研究團隊發現,粒線體內多功能蛋白酶Lon,可透過調控「活性氧」濃度,在癌細胞活化發炎反應訊息傳導,誘導癌組織與周邊的巨噬細胞分泌抑制型細胞激素,抑制T細胞免疫反應,以及促進腫瘤血管新生,從而使癌細胞逃脫免疫細胞的攻擊。本研究已於109年12月發表於美國癌症免疫治療學會(Society for Immunotherapy of Cancer, SITC)官方期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》。而團隊繼續以「血管正常化」的思維研發VEGF121-VEGF165 融合蛋白藥物,藉由抑制細胞內外的內皮細胞生長因子VEGF訊息傳導、抑制腫瘤血管增生,促使腫瘤內原本絮亂無章的血管變為較正常,同時增加腫瘤微環境中殺手T細胞與自然殺手(NK)細胞的進入。VEGF融合蛋白藥物與免疫檢查點抑制劑anti-PD-L1的合併治療可在動物實驗中更加有效抑制腫瘤生長,同時克服癌思停標靶藥物抗藥性。團隊以「新穎融合蛋白促血管正常化以克服抗藥性及增強癌症免疫療法」技術獲頒「2020第17屆國家新創獎─學研新創組」獎項。

研究團隊證實在腫瘤微環境中,癌細胞會演化出逃避免疫細胞監控的能力。癌細胞可活化發炎反應訊息傳導:p38-NF-κB,並促進腫瘤血管新生,且竟可以同時利用外泌體分泌系統與粒線體DNA釋放,將干擾素訊息傳導路徑據為己用,進而逃避免疫系統的監控!從而誘導巨噬細胞極化,抑制T細胞活性,成為適合癌細胞生長或轉移的免疫抑制環境。透過動物實驗,證實VEGF融合蛋白抑制腫瘤過度血管新生、抑制癌細胞缺氧代償作用(HIF-1α路徑)、減少巨噬細胞極化成促腫瘤生長的M2巨噬細胞、並減少分泌VEGF-A、IL-6、TGF-β,改善免疫抑制的腫瘤微環境,並增加腫瘤微環境中免疫細胞的進入、讓anti-PD-L1的合併免疫治療效果更加顯著。

本研究相關的重要創新概念與技術,已獲得美國(US patent No. 10,851,142 B2)、日本、及歐盟的專利保護。VEGF融合蛋白藥物目前已完成動物有效試驗,之後將繼續完成進入臨床試驗前之動物安全性測試,期待未來將開發為癌症新藥,提供癌症患者一個搭配免疫療法的治療選擇,成為新穎的癌症組合治療。 研究論文全文:https://jitc.bmj.com/content/8/2/e001372