Case Discussion 王先生85歲,最近三年來家人覺得記憶力愈來愈差,剛講過的話與剛問過的事,會一而再再而三的詢問家人, 王先生也懷疑家裡的傭人會偷東西,也害怕家人在菜裡下毒。雖然如此,王先生對以前當兵時的點點滴滴,卻能描素的很清楚。有一天,王先生家人帶他一起逛街,遇到了以前的老鄰居,可是王先生看了半天,卻把老鄰居當成陌生人。王先生最近一個禮拜,湯匙,筆,或手錶,拿在手裡端詳半天,可是卻不知道如何使用。在家裡的日常生活作息,也日夜顛倒。王先生退化到一個地步,已經無法正常社交,而且造成社會或職業功能的顯著損害。王先生剛做過體檢，被家屬帶到門診。 體檢抽血報告血液常規檢查： 白血球8,000 /μL，中性球佔70.6﹪，血紅素14.9 g/dL，血小板219,000 /μL。生化檢查：glucose 88 mg/dL，Na+ 141 mEq/L，K+ 3.6 mEq/L，Cl- 112 mEq/L，Ca2+ 2.3 mEq/L，BUN 12 mg/dL，creatinine 1.0 mg/dL，total bilirubin 0.5 mg/dL，AST 20 U/L 理學檢查顯示： 病人身高170公分，體重70公斤。生命徵象為血壓112/60 mmHg，脈搏86/分，體溫36℃，呼吸速率18/分，病人意識清楚，外觀無脫水及重病狀。頭部、頸部、心臟、胸腔及腹部身體檢查則無特殊異狀。神經學檢查方面:感覺與運動皆正常。 <討論> 造成失智症的原因，以阿茲海默氏症 (Alzheimer's disease, AD)為最多 (約 50-60%)，其次為血管性失智症 (Vascular depression，VaD，約 10-20%)，混合型失智症(AD合併VaD)約10%。其他如額顳失智症、良性腦瘤、常壓性水腦症，維他命B12缺乏，甲狀腺功能過低，藥物副作用，或憂鬱等，約占10-20%。 失智症主要是以記憶力、定向力、判斷力、計算力、抽象思考力、注意力、語言等認知功能障礙為主，同時可能出現個性改變、攻擊性行為、妄想或幻覺等症狀，這些症狀的嚴重程度足以影響其人際關係及工作能力。 失智症的病人往往並不會有病識感，常常是由家屬或配偶帶來就診。醫師可以藉由問一些生活上的事件，例如：是否有短期記憶的障礙(如吃過飯卻忘了、重複問同ㄧ件事情)、是否可以自己打電話找朋友或家人、或自己理財等等，來大概確定疾病的進程。失智症的患者通常有下列的特徵，如記憶減退、無法學習及保存新的資訊、無法處理複雜事務、無法處理突發狀況等。病人的判斷力變差、警覺性降低，如借錢給陌生人，聽信廣告買大量成藥，都是曾遇見的例子。 失智症是一個臨床診斷，任何懷疑失智症的患者，都應該仔細詢問病史。最好能夠詢問到與病患一同日常起居的家屬，才能確定患者的智能變化、是否有異常的思考或行為模式、人格是否有改變等等。病患的藥物也要仔細檢查，如anticholinergics，安眠藥、或抗精神藥物等，都可能會引起認知功能障礙。此外，病患也應接受詳細的理學檢查與神經學檢查。應注意病患是否有半邊的肌力異常或感覺異常，以及步態、肌張力等等。 實驗室檢驗，如生化電解質檢驗、甲狀腺功能、維他命B12、葉酸等，常常用來排除其他導致認知退化的次發性原因。臨床上若懷疑有神經性梅毒，則會加驗VDRL。美國神經學學院也建議，不打顯影劑的頭部CT或者是MRI，應包含於失智症的評估中。 認知測驗(cognitive testing)是臨床上用來診斷失智(dementia)、與其嚴重性的重要工具。MMSE (Mini-Mental State Exam)、畫時鐘測試法(Clock Drawing Test, CDT)、verbal fluency、與三個名詞複述及記憶的測試(3-item recall) 是常用的工具。 常用的認知功能藥物治療有乙醯膽鹼水解酵素，如donepezil (愛憶欣 Aricept)、rivastigmine(憶思能 Exelon)、以及galantamine(利憶靈Reminyl)等，可延緩認知功能的退化。另外一類治療認知功能的藥物為NMDA拮抗物(antagonist)，可防止N-methyl-D-aspartate(NMDA)受體的過度興奮，延緩失智症病人的認知退化，如：memantine。另外，有90% 以上的失智患者在病程中會出現行為或情緒問題，如妄想、幻覺、錯覺與錯認等，若無法以非藥物的方式安撫病人，就可考慮藥物治療。首選藥物為atypical neuroleptics，因為其造成extra-pyramidal symptoms (EPS)的機會較小。這些藥物包括resperidone、olanzapine、及quetiapine。 繼續教育考題 1. (C) 你覺得王先生是什麼問題? A schizophrenia B delirium C dementia D depression E psychosis 2. (D) 除了詢問藥物史與過去病史外,會建議王先生作哪些檢查? (1) Vitamin B12 level (2) Thyroid function test (3) Ammonia (4) Non-contrast brain CT or brain MRI (5) Serum osmolality A (2)(3)(4)(5) B (1)(3)(4) C (1)(4) D (1)(2)(4) E (2)(5) 3. (A) 造成王先生問題的病因，何者較有可能? A Alzheimer's disease B Mild cognitive impairment C Fronto-temporal dementia D Vascular depression E Polyneuropathy 4. (B) 你在門診想幫病人認知功能的檢查，下列哪些是屬於這一類檢查? (1) Clock drawing test (2) Mini mental state examination (3) Activities of daily living (4) Geriatric depression scale (5) Nerve conduction study (6) verbal fluency test A (1)(2)(4)(6) B (1)(2)(6) C (2)(3)(5) D (2)(3)(5)(6) E (1)(2)(3)(6) 5. (A) 病人兩各星期後來回診，家屬說王先生最近幾天會一直跟死去的太太講話，” 跟太太講話”之後，王先生變得比較激動，而且會大聲的罵人，經過家人的疏導與溝通，情況並未好轉。你覺得下列藥物何者對改善症狀有好處? A Risperidone B Diazepam C Acetaminophen D Mirtazapine E Lorazepam 6. (C) 下列哪些藥物，可延緩認知功能的退化? (1) sertraline (2) donezepil (3) memantine (4) galantamine (5) zolpidem (6) quetiapine A (1)(2)(4)(6) B (1)(2)(6) C (2)(3)(4) D (2)(3)(4)(6) E (1)(2)(3)(6) 答案解說 【C】失智症其實是一「症候群」，也就是一群症狀的組合。這一群症狀主要是以記憶力、定向力、判斷力、計算力、抽象思考力、 注意力、語言等認知功能障礙為主，同時可能出現個性改變、攻擊性行為、妄想或幻覺等症狀，這些症狀的嚴重程度足以影響其人際關係及工作能力。正常老 化所引起的認知退化，常常只是輕微的記憶力減退，或者是處理事情(information process)的速度變慢，並不會影響日常重要功能或社交能力。失智症的病人往往並不會有病識感，也不覺得自己記憶力不好，常常是由家屬或配偶帶來就診。 通常家人很難說出發病正確時間，患者功能逐漸退化，整個病程約八至十年，但也有到十五年之久的個案。血管性失智症則依其腦血管病變而定，一般呈階梯式 退化的現象。也因為失智症病人的家屬通常無法確定症狀最早何時發生，醫師可以藉由問一些生活上的事件，例如：是否有短期記憶的障礙(如吃過飯卻忘了、 重複問同ㄧ件事情)、是否可以自己打電話找朋友或家人、是否可正確服藥、或自己理財等等，來大概確定疾病的進程。失智症的患者通常有下列的特徵﹕ 記憶減退、無法學習及保存新的資訊，如無法想起剛剛才發生的事，且即使經過提醒也無法想起該事件。 無法處理複雜事務，如無法處理自己的財務，無法勝任原本熟悉的事務，如銀行行員數鈔票常出錯；英文老師卻忘記了常用的簡單字彙如「car」； 司機伯伯現在經常走錯路；以前的大廚師卻常加錯調味料或用錯食材等。 無法處理突發狀況、判斷力變差、警覺性降低。開車常出車禍或出現驚險畫面；過馬路不看左右紅綠燈；借錢給陌生人；聽信廣告買大量成藥；一次 吃下一周的藥量；買不新鮮的食物等。 無法抽象思考：對言談中抽象意涵無法理解，而有錯誤反應。日常生活操作電器如微波爐、遙控器、提款機的操作，對指示說明的意思無法理解。 失去處理視覺空間的能力(visuospatial ability)，喪失對時間、地點的概念：一般人偶而會忘記今天是幾日，在不熟的地方可能會迷路。但失智患者會搞不清年月、白天或晚上，在自家周圍迷路 ，找不到回家的路。 東西擺放錯亂：一般人偶而會任意放置物品，但失智症患者更頻繁，將物品放在非習慣性或不恰當的位置，如水果放在衣櫥裡、拖鞋放在被子裡、到處 塞衛生紙等。 語言能力障礙，比如想不起名字或常用字彙，以替代方式說明簡單的辭彙，如「送信的人(郵差)」「用來寫字的(筆)」等。 行為與情緒出現改變，行為偏差以及個性改變。失智患者的情緒轉變較快，一下子哭起來或生氣罵人，情緒的改變不一定有可理解的原因。失智患者也 可能有明顯的個性改變，如原本個性溫和，最近卻變得暴躁、粗言粗語，不能忍耐別人的笑語。 出現妄想(delusion)。「妄想」是錯誤不真實的信念。較常出現的是被偷妄想，相信有陌生人、小偷、家人或是照顧者在偷東西。其他如被害妄想， 擔心或堅信有人要害他、忌妒妄想，相信老公或老婆已經有外遇而憂鬱或十分憤怒、或遺棄妄想 ，認為家人會丟下他不管。當出現妄想時，失智症患者往往會出現情緒激動、焦慮、憂鬱症狀、甚至表現出侵犯性(aggressive)或攻擊性(assaultive)的 行為。出現暴力行為。 失智症是一個臨床診斷，任何懷疑失智症的患者，都應該仔細詢問病史。最好能夠詢問到與病患一同日常起居的家屬，才能確定患者的智能變化、是否有異 常的思考或行為模式、人格是否有改變等等。病患的藥物也要仔細檢查，如anticholinergics，安眠藥、或抗精神藥物等，都可能會引起智能障礙。此外，病 患也應接受詳細的理學檢查與神經學檢查。應注意病患是否有半邊的肌力異常或感覺異常，以及步態、肌張力等等。最常用的失智症診斷臨床標準是DSM-IV 。如下: DSM-IV Criteria for Dementia 多重認知缺損。必須有記憶障礙 (memory impairment)，包括無法學習事物，或回憶已學會的事物。並且至少存在以下認知障礙的一種: 失語症(aphasia):語言障礙 失用症(apraxia):雖然運動功能良好，可是執行上出現困難，如無法使用餐具、如廁、或穿衣。 失認症(agnosia):雖然感官功能良好，可是仍無法辨認物體或人、事、物的名稱，了解或分辨能力不好。 執行功能障礙(executive dysfunction):無法計畫、組織、抽象思考、或判斷能力缺失等。 認知功能障礙必須造成社會或職業功能損害，並顯示出這些功能的顯著下降。 症狀非僅出現於譫妄的病程中。 【D 】實驗室檢驗，如生化電解質檢驗、甲狀腺功能、維他命B12、葉酸等，常常用來排除其他導致認知退化的次發性原因。臨床上若懷疑有神經性梅毒，則會加驗VDRL。美國神經學學院也建議，不打顯影劑的頭部CT或者是MRI，應包含於失智症的評估中。 【A】造成失智症的原因，以阿茲海默氏症 (Alzheimer's disease, AD)為最多 (約 50-60%)，其次為血管性失智症 (Vascular depression，VaD，約 10-20%)，混合型失智症(AD合併VaD)約10%。其他如額顳失智症、良性腦瘤、常壓性水腦症，維他命B12缺乏，甲狀腺功能過低，藥物副作用，或憂鬱等，約占10-20%。 【B】正如心臟超音波被用來診斷心衰竭及評估其嚴重性，認知測驗(cognitive testing)是臨床上用來診斷失智(dementia)、認知低下(cognitive impairment)與其嚴重性的重要工具。畫時鐘測試法(Clock Drawing Test, CDT)與三個名詞複述及記憶的測試(3-item recall)合併使用稱為「迷你認知評估」(Mini-Cog assessment)，於美國老年醫學會所出版之手冊Geriatrics At Your Fingertips所建議使用，用來診斷失智症有99%的敏感度與96%的特異性。先請病人複述並記憶三個關連性不強的字眼(如紅色、快樂、腳踏車)，之後請病人畫時鐘(要有數字、長短針、並且指定劃出一個時間，如11:20)。最後再測試病人是否還記得之前複述過的三個名詞。 MMSE (Mini-Mental State Exam)也是常用的工具，涵蓋了許多不同的認知範疇(cognitive domains)，包括對人、時、地的定向能力、注意力、記憶能力、計算及書寫能力、語言能力(流暢度、理解力、複誦力)、以及建構能力等 。MMSE的分數介於0分到30分，愈低分表症狀愈嚴重。MMSE的分數和年齡、教育程度有關。若受檢者的教育程度為國中以上，其分數低於24分時，則可能表示受檢者有認知功能異常；小學程度為21分，未受教育者為16分。 【A】 90% 以上的失智患者在病程中會出現行為或情緒問題，或者出現有妄想、幻覺、錯覺與錯認的精神症狀，尤其以中度及重度的失智症最為明顯。當行為症狀出現時，要詳加評估失智症患者身體疾病或譫妄的病因。出現行為問題、妄想或幻覺時，若對於患者本身及家人都會造成很大的壓力，若無法以非藥物的方式安撫病人，就可考慮藥物治療。對於老年患者的首選藥物為atypical neuroleptics，因為其造成extra-pyramidal symptoms (EPS)的機會較小。這些藥物包括resperidone (使用劑量為0.5~1mg qd)、olanzapine (從2.5mg qd開始，最高劑量5mg bid)、及quetiapine (從12.5mg qhs開始，最高劑量75mg bid)。可是有研究卻顯示，這些atypical antipsychotics會微幅增加死亡率，美國FDA也因此發出警告，所以用藥之前應該與家人溝通。 【C】 乙醯膽鹼(Acetylcholine)見於中樞和周邊神經系統，是重要的神經傳導物質。Alzheimer disease病人大腦的choline acetyl transferase的產量降低，進而使的大腦的乙醯膽鹼製造減少。抗乙醯膽鹼水解酵素 (Cholinesterase inhibitors) 藉著易制乙醯膽鹼水解酵素 (Cholinesterase)，而增加突觸裂隙(synaptic cleft)的乙醯膽鹼濃度。目前衛生署已核可的乙醯膽鹼水解酵素有三種，包括donepezil (愛憶欣 Aricept)、rivastigmine(憶思能 Exelon)、以及galantamine(利憶靈Reminyl)。這三種藥物目前臨床試驗大部分是針對輕度到中度的Alzheimer disease，有減緩智能退化與日常生活退化的效果。本國健報局目前規定輕度到中度(MMSE 10-26分)的Alzheimer disease可以由神經科或精神科醫師評估後開立。使用後每六個月評估一次。這類藥物最常見的副作用就是腸胃道症狀，如：噁心、嘔吐等。Donepezil一天服用一次，腸胃道的副作用是暫時性的且較輕微。Rivastigmine與galantamine的效果與donepezil相當，但是一天需服用兩次，且腸胃道的副作用比donepezil常見，需要與食物一起服用。 Glutamate可導致N-methyl-D-aspartate(NMDA)受體的過度興奮，而產生神經細胞的缺氧或細胞毒性，進而影響學習或記憶。memantine是NMDA受體的拮抗物(antagonist)，可以延緩失智症病人的認知退化。目前對於中度到重度的Alzheimer disease或者輕度到中度的vascular dementia 有臨床試驗顯示memantine有改善智能、延遲功能退化的效果。美國FDA在2003年10已將中度到重度的Alzheimer disease，列為memantine的適應症。對於已經使用donepezil的中度到重度Alzheimer disease患者來說，加上memantine比起單獨使用donepezil，對於智能與日常生活的影響，有統計上的益處。目前與台灣健保局已開放中度至重度的Alzheimer disease患者使用，六個月後須重新評估。